玄奘带着一大批佛典，心中有着无尽的使命感和来自时间的压力。西行印度时，玄奘选择的路线蜿蜒曲折，因为他到处巡礼游览。而回国的路线则简单得多，除了不得不转弯的地方外，大部分都是直线前行的。在今印度、巴基斯坦和阿富汗境内的路程，玄奘选择的都是以前走过的并且最快捷的路线。但到了阿富汗与中亚的交界地带，玄奘则转越葱岭，开始一段从未走过的路线，也就是沿古时通西域的南道，向河西走廊行进。

行到毗罗那拏国时，住在那里的原那烂陀寺的同学师子光和师子月都跑来迎接，在二人的盛情邀请下，玄奘在那里开了两门课，讲授了两个月才离开。玄奘来到了阇烂达罗国，那里的乌地多王曾答应帮忙运送佛像、经典。玄奘把要托运的东西进行了一番整理，率领一行人进入了今巴基斯坦东北境。沿途有很多盗匪出没，玄奘来时就曾在这一带遭过洗劫。这一次玄奘想出了一个法子，他派人在队伍前，先告诉土匪他们所运的只是一些佛典之类不值钱的东西，请他们放行。果然玄奘一路上再没受到什么损害。后来迦湿弥罗王得到消息，特派专使来请玄奘旧地重游，玄奘婉言拒绝，称大象行动不便而继续上路。后来在一次渡河的时候，玄奘自己骑象，那些佛经和佛像都通过船来运送，一些人负责在船上照料，不料到了河心的时候，突然刮起一阵大风，船身左摇右晃，夹经本和花种都从船上掉了下来，无从救及。后来一行人来到了乌铎迦汉荼城，来迎接玄奘的迦毕试王告诉玄奘，自古以来，凡载运奇花果种的船渡河时都会遇到这种情况。玄奘只好派人到附近的乌仗那国将遗失的佛典重新抄写，因而又耽搁了五十多天。随后他们又来到了迦毕试国境内，国王派了一百多人协助玄奘越过兴都库什山。他们用了七天的时间才登上最高的那座山，那里终年积雪，寒风凛冽，人几乎无法站立，就连鸟的飞行都变得很艰难，只能挑选风小的地方活动。人无法骑马，只能相互搀扶着前行。

越过兴都库什山，往北进入活国。那位当年娶父王之妃的国王仍然在位。经过数国后，玄奘从一个年轻商人那里听到一个消息，高昌王已经去世了，玄奘就改变了原定的返回路线，改道而行。

原来高昌王送走玄奘后，仍与唐朝亲善，唐太宗特地赐他李姓，以示恩宠。高昌所在的吐鲁番盆地，原为西域各国进入中国的必经之路。后来不知出于什么缘故，高昌王经常扣留路过的各国贡使，还勾结西突厥企图攻打伊吾，大唐派使者训斥之后才放弃。后来高昌又与西突厥合攻其西的焉耆，焉耆国王忙向大唐请求支援，唐太宗就派遣大将侯君集、薛万彻率兵攻伐高昌。第二年，也就是曲女城大会的前一年，唐朝大军压境，高昌王忧虑而死。他的儿子和高昌的臣子全被押到了长安，高昌最终变成了大唐的西州，大唐在那里设置了统管西域的安西都护府。