随着刘备的实力日益增强，他与孙权之间的矛盾越来越激化。为了争夺荆州这一战略要地，他们已经发展到公开的冲突和战争。

建安二十年(215年)，孙权得知刘备已经平定了益州，心中对他的势力更加担忧。孙权认为当时刘备兵败无容身之地，是他收容了刘备，并且助他一臂之力击败了曹军，他理当获有荆州全部的统辖权。况且刘备如今又拥有了益州，势力与日俱增，于是他更加心切地要夺回握在刘备手中的荆州诸郡，因此任命了长沙、零陵、桂阳三郡的地方长官。

镇守公安的关羽听到这个消息后，立刻兼程赶往驱逐这三个新吏。孙权知道后，怒不可遏，立即下令统帅吕蒙率领两万余人前往夺取长沙、零陵、桂阳三郡，并派鲁肃屯驻在巴丘以抵抗关羽，至于他本人则驻防在陆口，指挥全局。

吕蒙的军队一到，所向披靡，瞬息之间就夺回了长沙、桂阳两郡，只有零陵的太守仍然坚持相抗。此时，刘备听到消息，立刻赶回公安，亲自督导作战，并且又派关羽率领了三万士兵进攻益阳。结果吕蒙、鲁肃也率军在益阳与关羽相持不下。吕蒙趁此机会设计诱骗刘备部下郝普投降，夺取了三郡。

在这一触即发的关头，曹操突然又显示出要掠夺汉中的意图。刘备惟恐曹操进攻汉中会危及益州的安全，便派使者前往与孙权议和。在诸葛亮的努力下，双方的战事总算没有大规模爆发。而后，双方又分别选派鲁肃和关羽进行谈判。

鲁肃与关羽会面时，双方各驻兵马在百步之外，两名将军分别下马来单刀赴会。鲁肃数度诘问关羽说：“我们当初借土地给你们，乃是同情你们兵败远来，无处栖身。今日，你们已经据有益州，却仍没有奉还荆州的意思，况且我们只是要求你们归还三郡而已，你们却仍不听命。”

关羽回答说：“乌林之役，我军睡不安枕，戮力破敌，岂能徒劳而没有一块土地安身呢？”

经过谈判后，双方并没有开战的意图，于是便尽撤藩篱，罢兵言和。以湘水为界，湘水以东的长沙、江夏、桂阳三郡归孙权；湘水以西的南郡、零陵、武陵三郡归刘备。

建安二十年（215年）三月，曹操率兵进攻汉中，先后攻破了王窦茂和韩遂的军队。七月，乘胜追击张鲁，进入了南郑（汉中郡治）。九月，制服土民巴宾。十一月，张鲁率众前来投降曹操。

刘备在公安听到曹操入侵汉中的消息后，立即赶回益州，并派遣黄权前往说服张鲁归顺。但是张鲁已经率兵投降了曹操。

虽然已经占据汉中，但是曹操的野心远不止如此，他接着又想攻取益州。于是，他派夏侯渊、张郃屯驻在汉中，并经常派兵侵犯益州的疆界。